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神经酸与阿尔茨海默症的研究

时间:2022-11-17 11:30:16|浏览:60 次

  阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者, 称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。目前并无有效的治疗手段。

  对AD患者的大脑进行分析,发现淀粉样β肽(amyloid-β peptides, Aβ)细胞外聚集、微管相关蛋白Tau和神经原纤维缠结可作为AD的病理特征,但目前并不能确定这些病例特征和AD发病进展的因果关系。认知障碍和记忆大量丢失出现在AD晚期,这时候Aβ已经大量沉积,神经原纤维缠结已经形成,细胞也已经死亡,在此阶段治疗AD难度极大。但若能找到AD早期的病理特征,进行特异性干预,则为改善甚至治愈AD带来可能。

  在AD发病机制中Aβ级联假说被广泛认可,该假说认为Aβ的堆积是AD认知障碍的基础,Aβ堆积导致神经原纤维缠结,引起神经元退行性病变,从而导致记忆的丢失。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)顺序切割产生的,APP的结构中包含淀粉样β结构域,并具有分泌酶切割位点,通过两条途径竞争APP的底物,从而产生非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白。

  

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  Aβ的合成过程

  Aβ是急性毒性肽,对神经元和其他类型的细胞有多种有害作用。Aβ通过与细胞表面受体相互作用直接诱发神经元死亡。此外Aβ的长期堆积会导致DNA和蛋白质的氧化损伤、引起细胞器功能障碍并引起细胞内钙水平异常。Aβ高表达的区域,出现突触可塑性异常、大量的突触丢失和神经环路功能障碍。因此在AD患者中,可塑性异常、突触丢失有可能早于Aβ堆积,并且突触丢失会导致环路功能障碍和认知障碍。

  在正常生理状态下,神经元和神经元、神经元与胶质细胞通过突触连接形成功能环路,在AD前期,Aβ开始聚集并在细胞外堆积,高水平的Aβ会通过多种机制改变突触强度,抑制突触活性,导致早期环路功能障碍,造成突触丢失并启动小胶质细胞介导的炎症反应。在AD的晚期,Aβ斑块形成,磷酸化的Tau蛋白介导的神经原纤维缠结,并且细胞质量控制途径出现障碍(比如细胞自噬);胶质细胞大量激活和增殖,加剧中枢炎症反应;神经元抑制性突触大量丢失,导致兴奋性神经元过度兴奋,引起神经网络障碍,损害记忆和认知功能。

  

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  AD进程中神经连接与突触结构的病变

  大量实验结果表明Aβ的堆积促进了AD的发展,干预Aβ有可能成为治疗AD的有效方式。目前针对Aβ堆积的主要有两个策略,减少Aβ的异常产生和清除Aβ的过度堆积。调节β分泌酶活性会抑制蛋白水解生成的Aβ,是减少Aβ生成的主要策略,但是针对Aβ异常产生设计的药物,到了临床实验中均存在疗效不佳等诸多问题。清除 Aβ堆积的主要手段是通过小分子干扰肽诱导主动免疫或被动免疫清除Aβ,该方法在临床试验中可减少Aβ的堆积,减轻轻中度AD患者的认知障碍,但存在诸多严重的副作用。

  

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  AD的特征与相关的治疗策略

  目前治疗AD的大多数方法都有潜在改善认知相关网络的作用。治疗AD早期的药物通过抑制乙酰胆碱的降解,提高胆碱能神经元的活性。治疗AD晚期的药物美金刚,则通过保持神经突触连接的完整性,减轻神经元的过度兴奋。直接靶向脑内神经网络有助于恢复记忆,深部脑刺激边缘皮质的穹窿(Fornix)结构,可改善认知功能,并增加DMN的活性。光遗传学激活海马神经元能增加树突棘的数量,并增强学习和记忆能力。除此之外,由于大脑是一个极其富含脂肪的器官,其干重的50-60%的脂肪成分组成。脂质主要参与髓鞘的形成。任何脂质正常功能的紊乱都会导致几种疾病的发展。在这一点上,重要的是要注意,像神经退行性疾病(NDDS)、神经和神经精神障碍等大脑疾病表现为脂质代谢的改变。神经酸(nervonic acid)是世界科学家公认的神经细胞膜的重要组合,是复合脂质(神经节苷脂,脑苷脂,鞘磷脂等)支链上的主要结构,为正常的神经细胞代谢和修复提供重要的原料。神经酸也是神经细胞特别是大脑细胞、视神经细胞、周围神经生长、再发育和维持必需的营养素。它的缺乏将会引起脑中风后遗症、老年痴呆、脑瘫、脑萎缩、记忆力减退、失眠健忘等疾病。神经酸是大脑终生需要的营养成分,随着人年龄增长,大脑的神经组织会受到损伤,人体自身很难生成神经酸,因此作为大脑必需的营养素,神经酸的体外摄取尤显重要。

  

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  神经酸是大脑神经细胞和神经组织的核心天然成分,是迄今为止世界上发现的能促进受损神经组织修复和再生的特效物质,是神经细胞特别是大脑细胞、视神经细胞、周围神经细胞生长、再发育和维持的必需“高级营养素”,对提高脑神经的活跃程度,防止脑神经衰老有很大作用。


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